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盐酸二甲双胍亲水凝胶骨架片的凝胶强度与漂浮性能评价

来源

中国新药与临床杂志年4月第40卷第4期

作者

王如意，刘怡亚什兰(中国)投资有限公司

摘要

目的探索处方和硬度对盐酸二甲双胍亲水凝胶骨架片的凝胶强度与漂浮性能的影响。方法以市售盐酸二甲双胍亲水凝胶骨架片和自制片剂为样品，采用质构仪测定不同时间点缓释片的凝胶强度，以带密度组件的天平测定10h内缓释片的漂浮力实时数据，并测定溶出度。结果不同处方的盐酸二甲双胍亲水凝胶骨架片溶出度差异较小，聚合物的分子量和硬度对凝胶强度和漂浮性能有较大影响。结论凝胶强度和漂浮性能可以作为盐酸二甲双胍亲水凝胶骨架片体外评价的有益补充。

关键词

盐酸二甲双胍；亲水凝胶骨架片；凝胶强度；漂浮力_正文_盐酸二甲双胍是一种双胍类口服降糖药，用于2型糖尿病的治疗[1]。但是，普通制剂服用量过大，用药频繁，大约有30%的患者服用后有比较明显的不良反应，包括胃部不适、恶心、厌食、腹泻、口腔内有金属味等[2]，故市售商品以调节释放制剂居多。盐酸二甲双胍主要的吸收部位是小肠上端(十二指肠和空肠)[3]，故而尽可能延长调节释放制剂在消化道上部的停留时间对盐酸二甲双胍的释放、吸收和利用是非常有利的。市售产品Glumetza?、Glucophage?XR和Fortamet?是3种不同的二甲双胍调节释放制剂，其中Glumetza?是采用特别的释药技术制备的胃滞留缓释片剂，可以让片剂在二甲双胍主要的吸收部位即十二指肠持续释药8~9h，Glumetza?必须餐后立即服用，以达到最好的治疗效果，餐后服用时，二甲双胍的吸收比空腹服用时增加38%~73%[4]。Glucophage?XR是亲水凝胶骨架缓释片，以羧甲纤维素钠(carboxymethylcellulose，CMC)和羟丙甲纤维素(hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)为骨架材料，随餐服用时，二甲双胍的吸收比空腹服用时增加50%(以药时曲线下面积AUC计)[5]。Fortamet?为渗透泵制剂，随餐服用时，二甲双胍的吸收较空腹服用增加60%，血药浓度峰值增加30%[6]。从这些产品的说明书可以看出2条重要信息，首先，二甲双胍主要的吸收部位在消化道上部，因此调节释放制剂具有一定的漂浮性能对药物的释放和吸收是有利的，甚至可以直接制成胃滞留缓释制剂如Glumetza?，现在国内研究较多的二甲双胍调节释放制剂为亲水凝胶骨架片，在测定溶出度时，Glucophage?XR在溶出介质中确实也表现出一定的漂浮性能。其次，要到达良好的生物利用度，二甲双胍调节释放制剂最好是随餐服用或餐后立即服用，以利于延长制剂在消化道上端的停留时间，以达到较高的生物利用度。但随餐服用或餐后服用的问题是此时的胃肠道蠕动更加剧烈，加上胃中食物对片剂的摩擦挤压作用，会对胃中的片剂施加较为强大的机械力。Kamba等[7]发现片剂在空腹时受到的作用力为1.50N，而饱腹状态下为1.89N。胃中较大的机械力作用可能会导致水化的骨架片溶蚀加快或产生较大形变，从而使药物释放出现变化，最终影响片剂在体内的药动学行为[8-10]。因此，亲水凝胶骨架片水化后应具有一定的凝胶强度，以抵抗食物和胃肠道蠕动对片剂的机械挤压作用，避免在体内的释放行为发生较大的变化。据此，笔者推测，对于盐酸二甲双胍亲水凝胶骨架片，体外评价除了常规的溶出度测定，还可以引入凝胶强度和漂浮能力的评价，使仿制产品尽可能与原研产品一致。本研究探索了盐酸二甲双胍亲水凝胶骨架片的骨架材料和硬度对凝胶强度和漂浮能力的影响。

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仪器与材料

1.1仪器CC旋转式压片机(北京创博佳维)；MD片剂硬度仪、Tar片剂脆碎度测定仪、DT溶出度测定仪均购自德国Erweka公司；BSAS电子天平(带密度组件，德国Satorious公司)；CTK质构分析仪(德国Brookfield公司)；μDISSprofiler原位光纤溶出度测定仪(PionInc.,Woburn,Massachusetts)。1.2材料盐酸二甲双胍(山东寿光富康制药有限公司，批号：)；市售产品(市售A，市售B，规格：mg；批号：，)，参比制剂(商品名：格华止；规格：mg；批号：HJ，中美上海施宝贵制药有限公司)；HPMC(规格：BenecelKMCR，BenecelKMCR，BenecelK35MCR)和CMC(规格：Aqualon7HF)均购自美国亚什兰公司；微晶纤维素(MCC，德国JRS，规格：MCC)；硬脂酸镁(安徽山河药辅有限公司)。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷


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